2021年度诺贝尔生理及医学奖于今天揭晓，两位致力于研究人体温觉和触觉形成机制的美国科学家获得殊荣。他们分别是加州大学圣迭戈分校的戴维朱利叶斯和加州斯克里普斯研究所的阿登·帕塔普蒂安。
其中，大卫·朱利叶斯利用辣椒素来确定皮肤神经末梢中对热反应的传感器。阿登·帕塔普蒂安利用压敏细胞发现了一类新的传感器，对皮肤和内部器官的机械刺激作出反应。
今天，我们就来聊聊大卫·朱利叶斯。
大卫对辣椒展开研究
相信很多人都知道，人的味觉感受只有酸、甜、苦、咸4种。很长一段时间内，科学界也是这样认为的。直到2002年味蕾上的鲜味受体被发现，鲜味才和另外4种味觉感受获得同等的地位，被认定为第5种味觉感受。
很多人就很奇怪，为什么酸甜苦辣咸的“辣”不是属于味觉呢？有一位科学家也很好奇这个问题，他就是大卫朱利叶斯。
他把辣椒中提取的辣椒素( capsaicin) 来研究。当然，这个研究并不容易，因为神经中对应痛觉的基因有不少，而且更为麻烦的是，你要想在细胞层面研究，那就问题来了，细胞，其实是没有“痛觉”的。细胞，其实是没有“痛觉”的。于是大卫教授就决定用大数据来筛选，当然，这里的大数据是生物学上的基因文库，就是包含了很多基因的一个混合体。
事实上，从神经层面来看，我们的大多数感官可以简化地理解成“接受刺激 – 传递信号 – 大脑接收信息并做出反应”。比如，我们的嗅觉和味觉都是一种化学检测系统，视觉则是通过感受光的刺激来形成信号。触觉、疼痛等躯体感觉也在外部环境的刺激下产生反应。
这个过程需要一类被称为感受器（receptor）的结构的帮助。我们可以把感受器理解成“锁”或者“门”，它们在特定情况下才会被激活，就像锁需要特定钥匙才能打开一样。
大卫发现辣椒素受体
1997年，大卫在感受疼痛的神经元上识别出了受体分子，他还成功克隆了这个能被辣椒素( capsaicin) 激活的受体，由此被称为辣椒素受体。辣椒素受体能检测辣椒素，而我们在食用辣椒素时，辣椒素受体也负责感知热量。也就是辣=痛=热，You are so hot。
这也就是解释了为什么红辣椒会让我们的嘴巴感觉灼烧，吃完辣椒第二天“身体末端”很有可能也会经历火辣辣地疼。
由于辣椒素为香草酸( vanillic acid) 类化合物，因此也称为香草酸受体( vanilloid receptor，VR1) 。根据其具有的离子通道的特性，此受体又属于瞬时感受器电 位离子通道( transient receptor potentia1 channel) 超家族，所以被规范英文名为 transient receptor potentia1 vanilloid 1( TRPV1) 。
TRPV1 作为一类与痛觉传递有密切联系的膜上离子通道型受体，引起疼痛感觉的伤害性感受 ( nociception) 首先是通过皮肤或内脏黏膜内的伤害性感受器( nociceptor) 感知，以电信号的方式通过传递痛觉的传入神经纤维( 主要是无髓鞘的 C 类纤维和部分少髓鞘 Aδ 类纤维) 传递给初级感觉神经元( 脊髓背根神经节和三叉神经节) ，由此类神经元整合后进一步传递给脊髓的二级神经 元，再沿脊髓逐步上传，最终进入大脑皮层( 皮层感觉中枢) 才形成有意识的痛觉。而在以上传递途径中都有 TRPV1 表达，TRPV1大量表达在感觉神经元上，受到激活时，允许钙离子等穿过这一通道，从而让神经细胞发放电信号。所以目前研究认为 TRPV1 是感知疼痛的关键分子之一。
关于TRPV1的研究成果
大卫进一步对辣椒素进行研究，发现TRPV1 除了会被辣椒素（capsaicin）激活外（所以辣椒会引起疼痛感），大卫教授与同事们发现，毒蜘蛛产生的毒素DkTx、植物产生的树胶脂毒素RTX等诱发疼痛和炎症的化合物，同样会激活TRPV1。此外，TRPV1还对高温敏感，会被43摄氏度以上的温度激活。
在戴维研究的基础上，其他科学家发现，TRPV1 广泛分布于哺乳动物的感觉神经纤维，尤其是无髓鞘的 C 类和部分少髓鞘的 Aδ 类纤维。所以，有以上神经纤维支配的组织，几乎都有 TRPV1 分布。包括中枢神经、外周神经、呼吸、消化、心脑血管和泌尿等系统。
而缺乏TRPV1（使用蛋白质的基因敲击）的动物对有毒的热量和辣椒素失去敏感性。 朱利叶斯实验室还克隆了TRPM8（CMR1）和TRPA1，这两个成员都是TRP超级家庭的成员。他们证明TRPM8检测薄荷醇和较冷的温度和TRPA1检测芥末油（异氰酸酯）。
这些观测表明，TRP 通道检测了一系列温度和化学物质。戴维的实验室还通过发现调节这些通道的毒素、描述不同物种通道的独特适应和解决多个通道的低温-EM结构，为新接受性研究做出了重要贡献。
对TRPV1的研究突破更突破性的进展是在2013年，结构生物学家程亦凡教授和大卫教授合作，在《自然》杂志发表论文，以3.4埃的原子分辨率首次展示了TRPV1的冷冻电镜结构，并且看到TRPV1通道的不同部分可以响应不同的分子而改变构象，由此掀起了结构生物学领域内“冷冻电镜革命”。
那这个发现有什么用呢？近几年来， TRPV1 一直是被赋予了高期望值的、研发镇痛药的靶点之一。除此之外，这个发现不仅为靶向TRPV1的药物研发提供新思路，也将有助于更加深刻地理解TRP家族离子通道，甚至是其他信号传导蛋白的功能。
可以说，大卫教授也没有想到，自己对辣椒的研究居然对生物界与医学界产生了深远的影响。